Hvor kommer de monstre fra, som gemmer sig bag din skabsdør? Fra virksomheden Monsters Inc. i byen Monstropolis selvfølgelig! Byen drives af en mærkelig energikilde, nemlig barneskrig fra menneskeverdenen. Det er monstrenes opgave at skræmme børnene og jo mere de skriger jo bedre! Af monstre er der den store godhjertede og behårede Sulley og hans bedste ven, den kuglerunde, grønne og enøjede Mike, de udgør sammen det bedste skræmmehold. Men den snu kamæleonlignende Randalf, bekymrer sig ikke om at bryde reglerne, for han vil være den bedste. En dag lykkes det en lille pige fra menneskeverdenen, ved et uheld, at smutte med Sulley ud til monsterverdenen. Og eftersom børn anses for at være giftige og livsfarlige, er dette en katastrofe! Sulley og Mike bliver hunderæd for pigen og skal meget hurtigt have sendt hende tilbage, inden nogen opdager dem, især Randalf! Men det viser sig at være sværere end de troede.