Kate & Humphrey og deres 3 ulv unger (Stinky, Claudette og Runt) er lykkeligt forbereder sig på at fejre deres første vinter sammen, når deres mindste cub, Runt, mystisk forsvinder. De må nu gå på en ny rejse over ørkenen for at finde og bringe Runt tilbage inden vinteren sner blokere deres vej hjem. Det er deres største eventyr til dato, fyldt med action og spænding samt masser af humor og hjertevarmende øjeblikke, der blev leveret i den første biografpremiere. Mens deres eventyr ikke ender helt som planlagt, Kate & Humphrey opdager, at "Home er hvor familien er."