“12 Strong” foregår i de rystende dage efter 11. september, hvor en amerikansk eliteenhed anført af kaptajn Mitch Nelson bliver udvalgt som de første amerikanske soldater, der skal sendes til Afghanistan på en livsfarlig mission som reaktion på angrebene. Soldaterne efterlader deres familier og bliver sat af i det nordlige Afghanistans afsides og barske landskab, hvor de skal overbevise general Rashid Dostum om at slå sig sammen med dem i kampen mod deres fælles fjende: talebanerne og deres al-Qaeda-allierede. Ud over at skulle overvinde den gensidige mistillid og den dybe kulturelle kløft må amerikanerne, der er vant til topmoderne krigsførelse, tage de afghanske beredne soldaters simple taktik i brug. Men selvom der opstår et usikkert forhold og en voksende respekt, står de nye allierede over for overvældende odds, da de i antal og våben er stærkt underlegne i forhold til en skånselsløs fjende, som ikke tager nogen fanger.