A trama do filme segue Columbus (Eisenberg), Tallahassee (Harrelson), Wichita (Stone) e Little Rock (Breslin), quatro caçadores de zombies, que através do caos pós-apocalíptico que se estende da Casa Branca até ao coração da cidade, terão de sobreviver aos ataques de uma nova classe de mortos-vivos, desta vez, mais evoluídos que no primeiro filme. Ao mesmo tempo terão de enfrentar e superar os conflitos com outros humanos sobreviventes e os esforços crescentes da sua própria sarcástica e improvisada família.
