Når mesterdetektiven Harry Goodman forsvinner under mystiske omstendigheter, legger sønnen hans Tim (Justice Smith) ut på reise for å finne ut hva som har skjedd. Han får hjelp med etterforskningen av Harrys tidligere pokemon-partner detektiv Pikachu (Ryan Reynolds), en vittig og skjønn superdetektiv. De oppdager snart at de samarbeider utmerket, Tim er nemlig det eneste mennesket som kan snakke med Pikachu, og de drar av gårde for å løse det kompliserte mysteriet. De leter etter spor i neonlyset i gatene i Ryme City, en stor moderne metropolis der mennesker og pokemoner lever side om side i en ultrarealistisk animasjonsverden. De møter en rekke ulike pokemon-figurer og avdekker en sjokkerende sammensvergelse som kan true den fredelige sameksistensen og sette hele pokemon-universet i fare.