År 1977 åker nyutexaminerade Harry Burns och Sally Albright på en bråkig bilresa från Chicago till New York och diskuterar huruvida män och kvinnor faktiskt kan vara bara vänner. Tio år senare träffas Harry och Sally igen i en bokhandel och försöker med hjälp av sina respektive bästa vänner, Jess och Marie, förbli vänner utan att sex kommer i vägen.
