Johnny Depp komt terug als Jack Sparrow in een verhaal over waarheid, verraad, jeugd, ondergang en zeemeerminnen. Als Jack een vrouw uit zijn verleden (Penelope Cruz) tegenkomt, weet hij niet of het liefde is, of dat ze een oplichtster is die hem gebruikt om de Bron der Jeugd te vinden. Eenmaal aan boord van het schip weet Jack niet wie gevaarlijker is: Blackbeard (Ian McShane) of de vrouw uit z'n verleden.
