De film speelt zich af in het prachtige kader van Egypte, Mozambique en Zuid-Afrika, alwaar het hoofdpersonage Marc Sluszny en zijn team de ultieme missie voorbereiden om te gaan duiken met de "Great White", de gevreesde grote witte haai. Tijdens de roadmovie wordt de kijker ondergedompeld in prachtige natuurbeelden, zowel onder als boven water, en deelt hij in de ervaringen, tegenslagen en successen die het team onderweg tegenkomt en te verwerken krijgt. Gaandeweg wordt ook duidelijk dat haaien geen gevaarlijke monsters zijn, maar gracieuze heersers van de oceaan, met hun eigen plaats in de natuurlijke hiërarchie van de onderwaterwereld. Sharkwise is bovenal een mentale reis, waarin het hoofdpersonage en zijn team geconfronteerd worden met hun eigen angsten en deze moeten overwinnen. Tevens is er de ecologische boodschap van de docufilm, die de kijker waarschuwt dat indien de mensheid niet snel een halt toeroept aan de uitroeiing van de haaien, het oorspronkelijk evenwicht voorgoed dreigt verloren te gaan.
