Mitte des 19. Jahrhunderts arbeitet Philologie-Professor James Murray (Mel Gibson) mit großer Leidenschaft an seinem ehrgeizigen Traum: der Erstellung der ersten Ausgabe des Oxford English Dictionary, dem bis heute umfangreichsten Wörterbuch der englischen Sprache. Unterstützung erhält dabei von einem ominösen Dr. William Chester Minor (Sean Penn), der Murray über die Jahre 10.000 Beiträge schickt. Der Professor ahnt dabei nicht, dass sein leidenschaftlicher Unterstützer sein Dasein in einer Hochsicherheits-Psychiatrie fristet. Doch zwischen den beiden ungleichen Männern, die aus völlig unterschiedlichen Gründen als "verrückt" gelten, entwickelt sich eine starke Verbindung, um ein gemeinsames Vermächtnis zu erschaffen: das größte englische Wörterbuch aller Zeiten! Basierend auf dem gleichnamigen Bestseller von Simon Winchester und mit großem Staraufgebot, erzählt „The Professor and The Madman“ die faszinierende Geschichte von zwei außergewöhnlichen Männern, die das scheinbar Unmögliche möglich machen.