Världens största muppet-fan Walter och hans vänner Gary (Jason Segel) och Mary (Amy Adams) är på semester i Los Angeles. De upptäcker att oljemiljonären Tex Richman (Chris Cooper) har en illvillig plan: att riva Mupparnas gamla teater och borra efter olja. För att få ihop de pengar som krävs för att rädda teatern försöker nu de tre vännerna att återförena Mupparna, vilket inte visar sig vara så lätt. Fozzi uppträder nu på ett casino i Reno med ett band som kallar sig Moopets. Miss Piggy är en moderedaktör (för stora storlekar) på Vogue i Paris, Animal är inskriven på en klinik i Santa Barbara för att komma till rätta med sitt häftiga humör och Gonzo är en högt uppsatt rörmokarmagnat.
