Vampires of the Desert handlar om Sean som mot betalning kör en gammal fin Mercedes från Los Angeles till Florida, där han ska vara med om sin systers bröllop. Sean har egentligen bara en sak att tänka på - han får inte ta upp liftare. Tyvärr lyder han inte detta enkla råd. I stället plockar han upp Nick som snart visar sig vara allt annat än den trevlige liftare Sean hoppats på. Nick är nämligen vampyrjägare och hans villebråd är det gäng vampyrer som suger blod ur offer de hittar på de ödsliga vägarna om natten.