Krypto le super-chien (interprété par Dwayne Johnson en VO) et Superman (interprété par John Krasinski en VO) sont deux amis inséparables qui partagent les mêmes pouvoirs et luttent ensemble contre le crime à Metropolis. Lorsque Superman et le reste de la Justice League sont kidnappés, Krypto doit convaincre un groupe d'animaux de refuges très différents (Ace le chien de chasse, PB le cochon dodu, Merton la tortue et Chip l'écureuil, respectivement interprétés par Kevin Hart, Vanessa Bayer, Natasha Lyonne et Diego Luna en VO) à maîtriser leurs nouveaux pouvoirs pour l'aider à sauver les superhéros de la Justice League.