Dr. Connor Rhodes (Colin Donnell), ein zupackender und hoch effizienter Traumatologe, ist der Neuzugang im Chicago Med. Dr. Will Halstead (Nick Gehlfuss), Oberarzt, ist ein zu sportlichen Höchstleistungen fähiger Unfallchirurg und Bruder des CPD Detectives Jay Halstead (Jesse Lee Scoffer). Halstead praktizierte 10 Jahre lang in New York, bevor er dann wieder zu seinen Wurzeln in der „Windy City" zurückkehrte. Er ist der Inbegriff der Zuverlässigkeit, sowohl im als auch außerhalb des Krankenhauses. Dr. Daniel Charles (Oliver Platt), Chef der Psychiatrie am Chicago Med, hat die außergewöhnliche Gabe, sich in seine Patienten hinein zu versetzen. Er ist überdurchschnittlich intelligent in allen Bereichen, nur nicht in seinem persönlichen Leben. Sharon Goodwin (S. Epatha Merkerson), hoch geschätzte Verwaltungschefin des Chicago Med erwartet stets das Beste von ihren Leuten. Sie versteht es, den enormen Druck, den die Leitung des größten Krankenhauses der Stadt mit sich bringt, in eine gesunde Relation zu setzen. Sie hat Sinn für Humor und sorgt so dafür, dass ihre Ärzte stets die bestmögliche Behandlung anbieten können. Dr. Natalie Manning (Torrey DeVito) hat sich auf kinderärztliche Notfälle spezialisiert und ist mit Leib und Seele für ihre Patienten da, obwohl sie im letzten Drittel ihrer Schwangerschaft ist. Dr. Ethan Choi (Brian Tee) fand seine Berufung in seiner Tätigkeit als Fliegerarzt bei der Navy. Die Regel der Rotation führt ihn nunmehr ins Chicago Med, wo er sich als unermüdlicher doch auch impulsiver Arzt erweist, der sich bestens auskennt mit Infektionskrankheiten. Dr. Sarah Reese (Rachel DiPillo), Medizinstudentin im 8. Semester ist eine außerordentlich kompetente ehrgeizige Frau, die im akademischen Bereich nie um etwas kämpfen musste, aber bald feststellen wird, dass sie zum ersten Mal überfordert sein könnte. April Sexton (Yaya DaCosta) ist eine kluge, mutige und ihrer Intuition folgende Notfall Schwester, die das Herzblut der Notaufnahme ist. Sie liebt die Action im Krankenhaus und ist immer loyal. Gemeinsam gehen sie alle die kritischsten medizinischen Fälle und ethischen Dilemmas mit Mut, Mitgefühl und hochmodernen Behandlungsmethoden an. Inspiriert von Fällen, die Schlagzeilen machten, verbindet Chicago Med modernste Medizin mit den persönlichen Dramen, die sich daraus ergeben, in einer so intensiven, spannungsgeladenen Umgebung zu arbeiten.