Krypto the Superdog (Johnson) en Superman (Krasinski) zijn onafscheidelijke beste vrienden. Ze delen dezelfde superkrachten en bestrijden de misdaad zij aan zij. Wanneer Superman en de rest van de Justice League worden ontvoerd, moet Krypto een bonte beestenbende uit het asiel - Ace de hond (Hart), PB het hangbuikzwijntje (Bayer), Merton de schildpad (Lyonne) en Chip de eekhoorn (Luna) - leren omgaan met hun nieuw verworven krachten om hem te helpen de superhelden te redden.