I 'Sicario 2: Soldado' åpner serien et nytt kapittel. Narkotikakrigen kjenner ingen regler - og siden kartellene har begynt å smugle terrorister over grensen til USA, oppfordrer den føderale agenten Matt Graver den mystiske Alejandro til å trappe opp krigføringen med lyssky metoder. Alejandros familie ble myrdet av en narkobaron, og nå kidnapper Alejandro den samme narkobaronens datter for å nøre opp under konflikten; men når det viser det seg at alle godtar at et barn mister livet, flytter hennes skjebne frontlinjen mellom disse mennene, og de må stille spørsmålstegn ved alt de kjemper for.