Stuart Little está de volta em uma divertida e nova história cheia de emocionantes aventuras que irá emocionar todas as platéias. Também estão de volta todos os seus personagens favoritos do primeiro filme, que traz ainda melhores efeitos especiais. Stuart LittleTM 2 chega aonde nenhum outro rato chegou. Enquanto George (Jonathan Lipnicki), o filho da família Little, cresce e faz novas amizades na escola, Stuart (com a voz de Michael J. Fox e dublagem de Rodrigo Santoro) se dá conta de que ele também precisa de suas próprias amizades. Rapidamente, conhece Margalo (voz de Melanie Griffith) a quem salva das garras do malvado Falcon (voz de James Woods) em um ato heróico. Quando finalmente Falcon consegue capturar Margalo, Stuart entra novamente em ação. Nesta aventura, consegue a ajuda de Snowbell (voz de Nathan Lane) nesta missão de resgate. Será que conseguirão chegar a tempo de salvar Margalo?