Qualcosa di nuovo è la storia di due amiche molto diverse tra loro, ma indispensabili l'una per l'altra. Lucia (Paola Cortellesi) è l'amica rigida, impostata, cantante jazz separata che ha chiuso per sempre con gli uomini. Maria (Micaela Ramazzotti), anche lei separata dopo il tradimento del marito con la babysitter, è una mamma single, ha due bambini e lavora tutto il giorno, ma, a differenza dell'amica, lei degli uomini non può farne proprio a meno.