Le Dr Gregory House n'a aucune délicatesse côté relationnel et s'il pouvait s'en tirer, il éviterait carrément de parler à ses patients. Constamment accablé par la douleur, il marche à l'aide d'une canne qui semble ponctuer sa prestance brutalement honnête et acerbe. Bien que son comportement soit à la limite de l'antisocial, House est un médecin non conformiste dont la façon de penser peu conventionnelle et les instincts infaillibles lui ont valu un immense respect. La liste de mystères médicaux qui atterrit sur le bureau d’House comporte tous les cas que d'autres médecins n'ont pas réussi à élucider. Pour y parvenir, il dirige une équipe élite de jeunes spécialistes qui s'attelle avec lui à résoudre ces énigmes diagnostiques.