John Rambo har funnet indre fred i et kloster i Thailand. Så dukker hans mentor, Colonel Trautman, opp for å be Rambo om hjelp til et topphemmelig oppdrag i Afghanistan der skal de levere våpen til afghanske frihetskjemper som kjemper mot russerne. Et område i Afghanistan er ledet av en særdeles brutal russisk kommandør som har klart å skjerme hele området sitt for innblandinger fra utenforstående. Rambo svarer at hans krig er over, men Trautman vil likevel ta på seg oppdraget.