Gothika forteller historien om Dr. Miranda Grey (Halle Berry), en suksessrik kriminalpsykiater som brenner for jobben sin, som en dag våkner som pasient på sin egen mentalinstitusjon uten den minste erindring om mordet hun angivelig har begått. Hun får vite at ektemannen ble brutalt myrdet tre dager tidligere, og de blodige sporene peker rett mot henne.