Ère Muromachi (1333-1568), Japon. La nature recouvre le pays. Ashitaka, un jeune guerrier, affronte un sanglier géant possédé par une force maléfique, qui attaque les villageois. Blessé, il souffre d'un mal mystérieux. Il part à la recherche du dieu-cerf, seul être capable de contrer le sort. Dans son périple, il fait une halte chez Dame Eboshi qui, pour alimenter ses forges, détruit une partie de la forêt. Ces forges sont devenues la cible des attaques d'une jeune fille sauvage qui vit avec les loups, Princesse Mononoké. En allant à sa rencontre, Ashitaka comprend que ce sont les hommes qui provoquent eux-mêmes les malédictions.