Sidney Prescott (Neve Campbell) er på skolen og tror hun har lagt bak seg de skrekkelige mordene som har ødelagt livet hennes… inntil en drapsmann begynner å kopiere dem i en oppfølger fra virkeligheten! Nå som historien gjentar seg på grusomt vis er den ambisiøse reporteren Gale Weathers (Courteney Cox), politibetjent Dewey (David Arquette) og andre overlevende fra Scream fanget i et utspekulert plot der ingen er trygge – eller utenfor mistanke!